Дія Dead Space 2 відбувається через три роки після закінчення першої частини, на космічній станції під назвою Sprawl. Спочатку гри Айзек опиняється в лікарні на станції, де він стає свідком жахів, які відбуваються з-за інфекції некроморфами. Оснащений арсеналом різних пристосувань, Айзек повинен розібратися з усіма проблемами.
У його арсеналі розпилюють і розчленованих коштів очікується велике поповнення, рішення пазлів і подорожі при нульовій гравітації нікуди не подінуться, кількість персонажів другого плану збільшиться, ну і головне - тепер Айзек не просто бореться за своє виживання, а можна сказати рятує галактику від стихійно розповсюджується інфекції . Немає в всесвіту кращого війна-оборонця, здатного протистояти цій космічної зарази.